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复习指导:氟胞嘧啶使用方法
药理:
药效学
本品穿透进入真菌细胞内转变为具有抗代谢作用的5-氟尿嘧啶,后者可取代尿嘧啶进入真菌的脱氧核糖核酸,从而阻断其核酸和蛋白质的合成。本品对真菌有选择性毒性作用,在人体细胞内并不能大量地将5-氟胞嘧啶转换为5-氟尿嘧啶。
药动学
本品自胃肠道吸收迅速而完全。广泛分布在肝、肾、脾、心和肺组织中,其浓度约等于或大于同期血药浓度;炎症脑脊液中药物浓度约可达血药浓度的50~100%,本品也可进入感染的腹腔、关节腔和房水中。血清蛋白结合率很低。口服2g后2~4小时血药浓度达峰值,为30~40μg/ml。T1/2为2.5~8小时。约有给药的80~90%的药物不吸收随粪便排出。本品可经血液透析排出体外。
适应症:
适用于治疗念珠菌和隐球菌等敏感菌株所致的全身性真菌感染。
用法用量:
口服,每日按体重0.1-0.15g/kg,分4次服。
口服,一日50-150mg/kg,分3-4次给药,疗程数周至数月。
[用法]口服:1日4-6g,分4次服,疗程自数周至数月。静注,1日量50-150mg/kg,分2-3次单用本品时真菌易产生耐药性,宜与两性霉素B合用。
[制剂]片剂:每片250mg;500mg.注射液:2.5g(250ml)。
禁用慎用:
动物实验有致畸作用,虽在人类中尚未证实有此问题存在,但因本品在体内部分可转变为5-氟尿嘧啶,孕妇使用必须权衡利弊。
下列情况应慎用:①骨髓抑制、血液系统疾病、或同时接受骨髓抑制药物;②肝功能损害;②肾功能损害,尤其是同时接受两性霉素B或其他肾毒性药物时。肾功能损害者药物的消除半衰期明显延长,无尿患者可延至85小时,因此宜减量及延长给药间期,并应测定血药浓度调整用药。
有肝病者不宜应用。肾功能损害者应用本品时需减量。恶性血质不调及骨髓储备力减少的病人,用此药应小心。多发性骨髓瘤、肾功能不全或有骨髓病的病人用此药有特殊危险性。妊娠妇女尤其是妊娠早期者,除非有绝对指征,一般不宜应用。
给药说明:
单用本品在短期内可产生真菌对本品的耐药菌株。
如单次服药量较大时,宜间隔一定时间(如15分钟)分次服用,以减少恶心和呕吐等不良反应。
肾功能损害者药物的消除半衰期明显延长,无尿患者可延至85小时,因此宜减量及延长给药间期,并应测定血药浓度调整用药。
定期进行透析治疗的患者,每次透析后按体重应补给37.5mg/kg一次剂量。
用药期间进行下列检查:①造血功能,需定期检查周围血象;②肝功能,定期检查血清氨基转移酶、碱性磷酸酶等;③肾功能,定期测定尿常规及血尿素氮和肌酐;④根据病情需要监测血药浓度,最高不宜超过100μg/ml,以50-75μg/ml为宜,血药浓度过高(>100μg/ml)者,易发生血液系统、肝脏等不良反应。
不良反应:
(1)本品可引起恶心、呕吐、腹泻和皮疹;较少见者有精神错乱、幻觉、头痛、头晕和嗜酸粒细胞升高。
(2)本品可致肝毒性,大多表现肝功能改变,如血清转氨酶的升高引起血清胆红素升高及肝肿大者甚为少见;偶有发生肝坏死者。
(3)本品可致白细胞或血小板减少,偶可发生全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血。合用两性霉素B者较单用本品者为多见,此类不良反应的发生与血药浓度过高有关。
转氨酶及碱性磷酸酶升高。可引起胃肠道症状。白细胞及血小板减少,贫血。可引起肾损害,头痛,视物模糊(复视),听力损害,运动障碍,皮疹,血清钾及钙磷值下降。
[神经系统]有报告可发生末梢神经炎。
[消化系统]少数病人应用本品可发生恶心、腹胀、腹泻,严重者可有呕吐,6%左右的病人发生严重腹泻,有报告出现肝功能异常,主要为轻度血清转氨酶或碱性磷酸酶升高,其发生率为5%,这些改变并不伴有临床症状。有报告血清胆红素升高和肝肿大,以上反应均属可逆。个别有报告:1例肝活检发现有肝细胞坏死;2例死于肝萎缩。
肝毒性反应的发生与本品的高血浓度有关
[泌尿系统]本品对肾脏无明显毒性反应,但因大部份自肾排泄,故在肾功能损害者应用本品时需减量,以免产生过高血浓度。
[造血系统]本品可引起白细胞及血小板减少,偶可发生严重的全血细胞减少,骨髓抑制和再生障碍性贫血。白细胞和血小板减少一般均属可逆,在减量或停药后迅速恢复正常。
[过敏反应]偶见引起过敏反应如皮疹和发热,一过性丘疹及荨麻疹曾有报道。
相互作用:
(1)与两性霉素B联合应用有协同作用,两性霉素B也可增强氟胞嘧啶的毒性,此与两性霉素B可使真菌细胞摄入药物量增加以及肾排泄受损有关。
(2)同时应用骨髓抑制药可增加毒性反应,尤其是造血系统的不良反应。
本品与两性霉素B合用,可增加临床疗效,但毒性也有所增强。
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